| 產(chǎn)品描述： | PIM447 (LGH447)是一種新型的、泛PIM激酶抑制劑，對PIM1、PIM2、PIM3的Ki值分別為6 pM、18 pM、9 pM。它還能抑制 GSK3β, PKN1和PKCτ，但抑制效力較小，IC50在1-5 μM范圍間。 PIM447 可誘導(dǎo)凋亡 |
| 靶點(diǎn)： |
Pim1(Cell-free assay):6 pM(Ki); Pim3(Cell-free assay):9 pM(Ki); Pim2(Cell-free assay):18 pM(Ki);Others |
| 體外研究： |
通過對68種不同蛋白激酶（包括PIM2）以及9種脂質(zhì)激酶的生化檢測發(fā)現(xiàn)，PIM447具有高特異性，在其中，只有PIM2能被PIM447顯著地抑制，IC50<0.003 μM。PIM447還能抑制GSK3β, PKN1和PKCτ，但作用效力弱，IC50在1-5 μM之間。而對其他所檢測的激酶的IC50值大于9 μM。在接下的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)PIM447的濃度高達(dá)20 μM時(shí)，其對GSK3β沒有活性。PIM447對骨髓瘤細(xì)胞來說具有細(xì)胞毒性，能夠破壞其細(xì)胞周期并誘引起B(yǎng)ad(Ser112)和c-Myc水平的減低，從而誘導(dǎo)凋亡、抑制mTORC1通路。PIM447在體外還能夠抑制破骨細(xì)胞的形成和再吸收、下調(diào)參與這些過程的關(guān)鍵分子、破壞F-actin環(huán)、增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性及礦化 |
| 體內(nèi)研究： |
在各個(gè)物種中，PIM447的清除率都比較低，在小鼠、大鼠和犬類中，其清除率分別為20, 28和8 mL/min/kg。分布容積大，在小鼠、大鼠和犬類中Vss分別為5.3、6.4、3.6 L/kg。PIM447還具有高的口服生物利用度，在小鼠、大鼠和犬類中分別為84%、70%和71%。在人體血漿中，PIM447很穩(wěn)定，給藥后3小時(shí)還存有90%，血漿蛋白結(jié)合率為95%。PIM447在體內(nèi)具有調(diào)節(jié)靶標(biāo)（pS6RP）作用，在KG-1 AML小鼠移植瘤模型中具有單藥抗腫瘤活性，其類藥性屬性使其非常適合用于開發(fā)。在散播性人類骨髓瘤小鼠模型中，PIM447能夠顯著地減少腫瘤負(fù)荷、阻止腫瘤相關(guān)的骨質(zhì)疏松 |
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： |
Cell lines: KG-1細(xì)胞 Concentrations: 0.05, 0.5 和 5 μM Incubation Time: 2 h Method: 用一定濃度的PIM447處理KG-1細(xì)胞2小時(shí)后，將細(xì)胞置于RIPA buffer中進(jìn)行裂解。用BCA法檢測蛋白質(zhì)濃度，將50 μg溶解產(chǎn)物用SDS-PAGE法進(jìn)行分離、電泳。然后將蛋白轉(zhuǎn)移至0.2 μm硝酸纖維膜（轉(zhuǎn)膜），WB檢測pS6RP/總S6RP的表達(dá)量。 |
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： |
Animal Models: KG-1 AML xenograft mouse model Dosages: 30 或 100 mg/kg Administration: 口服 |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Burger MT, et al. Identification of N-(4-((1R,3S,5S)-3-Amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide (PIM447), a Potent and Selective Proviral Insertion Site of Moloney Murine Leukemia (PIM) 1, 2, and 3 Kinase Inhibitor in Clinical Trials for Hematological Malignancies. J Med Chem. 2015, 58(21):8373-86. 2. Paíno T, et al. The Novel Pan-PIM Kinase Inhibitor, PIM447, Displays Dual Antimyeloma and Bone-Protective Effects, and Potently Synergizes with Current Standards of Care. Clin Cancer Res. 2017, 23(1):225-238. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO、Ethanol |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.27 ml |
11.352 ml |
22.703 ml |
| 5 mM |
0.454 ml |
2.27 ml |
4.541 ml |
| 10 mM |
0.227 ml |
1.135 ml |
2.27 ml |
| 50 mM |
0.045 ml |
0.227 ml |
0.454 ml |
|
| 注意： |
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